對仿制藥研發而言，顆粒粒度是一項關鍵質量屬性之一。很多研究開始關注粒徑對仿制藥和原研藥差異的影響。例如口服固體制劑，有文獻指出，受試制劑和參比制劑在崩解后，形成的API顆粒的粒徑分布不一致，是導致兩者體外溶出曲線差異較大的原因之一，并且多是受試制劑粒徑大于參比制劑。為了得到更好的溶出效果，文獻建議國內生產企業有效降低API粒徑。

早期很多文獻都報道了采用微粉化技術獲得更小粒徑的原料藥，可以大大提高難溶性藥物制劑的溶出度。例如頭孢地尼顆粒原料藥微粉化處理后確實可以提高溶出度[1]。如下表顯示微粉化顆粒在不同溶出介質中均顯示出與原研的相似性。

▲ 不同溶出介質中不同粒徑樣品相對于原研藥的溶出曲線相似性評價

▲ 粉碎時間及溶出率

通過微粉化處理會使得原料藥的平均粒徑變小，從而使得其表面積增大，溶解速率增加，能一定程度的改善藥物的溶出度。

微粉化技術的應用并未改變原藥材的主要官能團結構，當減小的一定程度后，如果粒徑太小，反而影響超微粉體的溶出效果。一方面，藥物顆粒粒徑較小時，對后續壓片、造粒等工藝效果有影響，此時總的表面能較高，體系不穩定，粒子有團聚趨勢（疏水團聚），反而有可能降低有效溶出表面積，降低溶出速率。另一方面，對于疏水藥物而言，附著于粒子表面的空氣會阻止水分對其表面的浸潤（表面能的影響），當減小粒徑時，這種作用會更明顯。

▲ 歐美克Topsizer 激光粒度分析儀

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把原料藥進行粉碎處理，通過粉碎時間的控制使粉體的整體粒度減小，這是*簡單易行的，并且從上面的例子可以看到不難找到一個溶出最快的粉碎時間參數，因此早期對原料藥的粒度控制較多采用這種粗糙的辦法。

前面的論述有提到，很多仿制藥溶出不能“等效”原研藥，一個很重要的原因是未重視原料藥的粒度分布，未能嚴格把控粉碎后的粒度分布范圍，從而造成溶出不一致。而且溶出最快并不等同于藥效最大化，不同的片劑對溶出度有不同的要求。

比如下圖這個例子[3]，D90分別為30um、45um、60um的三個樣品，與對照品溶出最相似的是45um這個樣品。而溶出最快的30um樣品反而不是需要的。可見，粒度對溶出的影響很大，并不是簡單的進行粉碎處理就可以的，應該要了解溶出合格的原料藥的整體粒徑分布，才能進一步指導工藝。

▲ 不同溶出介質中不同粒徑樣品相對于原研的溶出曲線相似性評價

藥物在人體內的吸收速度常常由溶解的快慢而決定，固體制劑中的藥物在被吸收前，必須經過崩解和溶解然后轉為溶液的過程，如果藥物不易從制劑中釋放出來或藥物的溶解速率極為緩慢，則該制劑中藥物的吸收速度或程度就有可能存在問題，另一方面，某些藥理作用劇烈，安全指數小，吸收迅速的藥物如果溶出速度太快，可能產生明顯的不良反應，維持藥效的時間也將縮短，在這種情況下，制劑中藥物的溶出速率應予以控制。

所以，為避免因忽視粒度而出現的低生物利用度產品及避免因粒度控制不當帶來的不安全，在原料藥生產中對粒度有著嚴格的要求。原料藥的粒度應該控制在不同的粒度段，以達到藥效最大化。

特別是對于難溶性藥物來講，其藥物的粒度分布是影響藥品溶出的最重要因素。因此，需要考察何種粒度下，仿制藥在體外的溶出與原研藥擬合度最高? 何種粒度下，仿制藥在體內與原研藥有著類似的體內性能? 因此粒度的準確測定與控制就顯得尤為重要。

▲ 歐美克LS-909 激光粒度分析儀

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