“一致性”是指仿制藥與原研藥（或“參比制劑”）的治療等效。“治療等效”又包含了兩層含義，一是藥學(xué)等效，是指同樣的劑型要包含同樣量的原料藥，并符合同樣的或法定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；另一個(gè)是生物等效，是指具有同樣的臨床有效和安全性。

仿制藥申請(qǐng)又稱為“簡(jiǎn)化新藥申請(qǐng)”，通過簡(jiǎn)單的PE/BE 試驗(yàn)，從而免去大規(guī)模臨床試驗(yàn)，最終實(shí)現(xiàn)可替換性。在開展一致性評(píng)價(jià)過程中，藥品生產(chǎn)企業(yè)須以參比制劑為對(duì)照，全面深入地開展比對(duì)研究：包括處方、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、晶型、粒度和雜質(zhì)等主要藥學(xué)指標(biāo)比較研究，以及固體制劑溶出曲線的比較研究，以提高體內(nèi)生物等效性試驗(yàn)的成功率，并為將藥品特征溶出曲線列入相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提供依據(jù)。

由于藥物的溶出直接影響藥物在體內(nèi)的吸收和利用, 溶出度試驗(yàn)已成為評(píng)價(jià)制劑質(zhì)量及生產(chǎn)工藝的指標(biāo)之一。

過去認(rèn)為只有難溶性藥物才有溶出度的問題，但近年來研究證明，易溶性藥物也會(huì)因制劑的配方和工藝不同而致藥物溶出度有很大差異，從而影響藥物生物利用度和療效，在USP中規(guī)定測(cè)定溶出度的制劑有相當(dāng)數(shù)量是易溶性藥物。溶出度試驗(yàn)是藥物一致性評(píng)價(jià)的核心內(nèi)容之一，藥物的顆粒度對(duì)藥物的溶出性能也起著決定作用，顆粒度對(duì)于藥物的質(zhì)量有著直接的影響。本文主要關(guān)注粒度分析方面的問題。

▲ 歐美克Topsizer Plus 激光粒度分析儀

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之前國內(nèi)對(duì)粒度問題不太重視，除了在研制高生物利用度制劑時(shí)，把減少粒度作為一種可以考慮的提高生物利用度的制劑學(xué)手段外，幾乎沒有在全新化合物的新藥研究中考慮過粒度的問題，在仿制化合物的新藥研究中亦僅有少部分考慮到粒度的問題，而粒度與安全性的問題也是少人問津。

在開展一致性評(píng)價(jià)工作后，CFDA發(fā)布的仿制藥一致性評(píng)價(jià)技術(shù)指南中明確指出，粒度與粒度分布是原料藥的關(guān)鍵理化特性，需在藥學(xué)評(píng)價(jià)中進(jìn)行分析檢測(cè)。

▲ 歐美克LS-909 激光粒度分析儀

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很多出版物中都提到，粉體的粒度分布對(duì)口服固體制劑生產(chǎn)過程中的每一步都有很大影響，包括預(yù)混合/混合、制粒、干燥、整粒、包衣、包裝和壓片。因此，在每個(gè)特定藥物申報(bào)的不同開發(fā)階段，應(yīng)評(píng)估藥物生產(chǎn)過程中粉體的粒度影響。一旦在最終開發(fā)階段確定了粒度的影響，就可以選擇粉體的粒度分布，并確定合適的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，達(dá)到控制產(chǎn)品質(zhì)量的目的，保證生產(chǎn)的一致性。