作為一種食物化合物，Ω-3脂肪酸因它們的健康益處而備受稱贊。如今，在一項(xiàng)新的研究中，來自美國哈佛醫(yī)學(xué)院和布羅德研究所的研究人員發(fā)現(xiàn)Ω-3脂肪酸似乎也在保持血腦屏障完整性中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。血腦屏障保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)免受血源性細(xì)菌、毒素和其他病原體的傷害。

Gu領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)研究團(tuán)隊(duì)在這項(xiàng)研究中在分子水平上解釋血腦屏障如何通過抑制轉(zhuǎn)胞吞作用（transcytosis）保持關(guān)閉狀態(tài)。轉(zhuǎn)胞吞作用一種通過囊泡在細(xì)胞株間運(yùn)輸分子的過程。他們發(fā)現(xiàn)這些囊泡的形成受到中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的血管細(xì)胞脂質(zhì)組成的抑制。這種脂質(zhì)組成涉及Ω-3脂肪酸和其他脂質(zhì)之間的平衡，而這種平衡是由脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白Mfsd2a維持的。

盡管血腦屏障是一種至關(guān)重要的保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)免受傷害的進(jìn)化機(jī)制，但是在運(yùn)送治療性的化合物到大腦中時(shí)，它也代表著一種重大的障礙。

Gu說，“轉(zhuǎn)胞吞作用在中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管中如此之低，從而確保血腦屏障具有不能滲透的性質(zhì)。針對(duì)這一點(diǎn)，這項(xiàng)研究給出*明確的分子機(jī)制。我們對(duì)血腦屏障是如何受到調(diào)節(jié)的仍然有很多是不清楚的。更好地理解這個(gè)機(jī)制將允許我們開始操縱它，以便安全地和地將藥物運(yùn)送到大腦中。”

血腦屏障是由位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管內(nèi)壁的內(nèi)皮細(xì)胞組成的。這些血管內(nèi)皮細(xì)胞通過緊密連接（tight junction）連接在一起，阻止大多數(shù)分子在它們之間傳遞，包括多種靶向大腦疾病的藥物。缺乏Mfsd2a的小鼠盡管擁有正常的緊密連接，但是具有較高的囊泡形成率和“泄漏的”血腦屏障。Mfsd2a蛋白是僅在中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管內(nèi)皮細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的。

Mfsd2a是一種將含有二十二碳六烯酸（DHA）的脂質(zhì)運(yùn)送到細(xì)胞膜中的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。DHA是一種在魚油和堅(jiān)果中發(fā)現(xiàn)的Ω-3脂肪酸。為了測(cè)試這種功能在血腦屏障中的重要性，Gu團(tuán)隊(duì)構(gòu)建出Mfsd2a發(fā)生突變的小鼠，在這種突變中，單個(gè)氨基酸替換關(guān)閉這種蛋白運(yùn)送DHA的能力。他們將一種熒光染料注射到這些小鼠體內(nèi)，觀察到泄漏的血腦屏障、較高的囊泡形成率和轉(zhuǎn)胞吞作用，這一切都反映了這些小鼠*缺乏Mfsd2a。

通過對(duì)大腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞和肺部毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞（沒有屏障性質(zhì)，不會(huì)表達(dá)Mfsd2a）的脂質(zhì)組成進(jìn)行比較，Gu團(tuán)隊(duì)揭示出大腦內(nèi)皮細(xì)胞中的含有DHA的脂質(zhì)水平增加了2～5倍。

進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)揭示出Mfsd2a通過抑制胞膜窖（caveolae, 一種通過一小部分細(xì)胞膜內(nèi)陷而形成的囊泡）來抑制轉(zhuǎn)胞吞作用。果然不出所料，具有正常的Cav-1蛋白但缺乏Mfsd2a的小鼠表現(xiàn)出較高的轉(zhuǎn)胞吞作用和具有泄漏的血腦屏障。Cav-1是一種形成胞膜窖所需的蛋白。然而，同時(shí)缺乏Mfsd2a和Cav-1的小鼠表現(xiàn)出較低的轉(zhuǎn)胞吞作用和具有不能夠滲透的血腦屏障。

Andreone說，“我們認(rèn)為通過將DHA整合到細(xì)胞株膜中，Mfsd2a從根本上改變了細(xì)胞膜的脂質(zhì)組成，使得它不適合形成這些特定類型的胞膜窖。即便我們?cè)趲资昵霸谘X屏障細(xì)胞中觀察到較低的囊泡形成率和轉(zhuǎn)胞吞作用，但是這是一種細(xì)胞機(jī)制能夠解釋這種現(xiàn)象。”

通過揭示出Mfsd2a的作用和它如何控制中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的轉(zhuǎn)胞吞作用，Gu和她的同事們希望發(fā)現(xiàn)打開血腦屏障允許藥物進(jìn)入大腦并且停留在其中的策略。他們當(dāng)前正在測(cè)試一種能夠潛在地阻斷Msfd2a功能的抗體的療效，以及胞膜窖介導(dǎo)的轉(zhuǎn)胞吞作用是否能夠被用來讓藥物跨過血腦屏障。

Gu說，“很多可能有效地抵抗大腦疾病的藥物很難跨過血腦屏障。作為一種附加策略，抑制Mfsd2a可能允許我們?cè)黾愚D(zhuǎn)胞吞作用和運(yùn)送抵抗β-淀粉樣蛋白的抗體或選擇性攻擊腫瘤細(xì)胞株的化合物。如果我們能夠找到一種跨過血腦屏障的方法，那么這種影響將會(huì)是巨大的。”