當將醫療設備植入體內時，免疫系統經常發起攻擊，在這種設備周圍產生瘢痕組織。這種稱為纖維化（fibrosis）的組織聚集可能會干擾這種設備的功能。

如今，在一項新的研究中，來自美國麻省理工學院的研究人員提出了一種新的方法：通過將形成結晶的免疫抑制藥物整合到醫療設備中就可阻止纖維化發生。在植入后，這種藥物緩慢地釋放，從而抑制這種設備周圍區域中的免疫反應。相關研究結果于2019年6月24日在線發表在Nature Materials期刊上，論文標題為“Long-term implant fibrosis prevention in rodents and non-human primates using crystallized drug formulations”。論文通訊作者為麻省理工學院科赫綜合癌癥研究所成員、麻省理工學院化學工程系副教授Daniel Anderson。論文作者為麻省理工學院博士后研究員Shady Farah和Joshua Doloff。

Farah說道，“我們開發出一種靶向參與植入物排斥的關鍵參與者的晶體藥物制劑，在局部抑制這些參與者，從而允許這種設備發揮功能一年以上。”

這些研究人員發現這些藥物晶體能夠顯著改善被包埋的胰島細胞的性能，他們正在利用這一點開發一種潛在地治療1型糖尿病的方法。這些晶體還可能應用于各種其他的可植入醫療設備，比如起搏器、支架或傳感器。

晶體藥物

Anderson實驗室是眾多致力于包埋胰島細胞并將它們移植到糖尿病患者體內的研究團隊之一，他們希望這些細胞能夠取代這些患者體內失去功能的胰腺細胞，并消除每日注射胰島素的需要。

纖維化是這種方法的主要障礙，這是因為瘢痕組織能夠阻止胰島細胞獲取氧氣和營養物。在2017年的一項研究（Nature Materials, 2017, doi:10.1038/nmat4866）中，Anderson和他的同事們已發現全身施用一種阻斷CSF-1蛋白的細胞受體的藥物能夠通過抑制對植入設備的免疫反應來阻止纖維化。這種藥物靶向稱為巨噬細胞的免疫細胞，其中巨噬細胞是引發導致纖維化的炎癥的主要細胞。

Doloff說道，“這項研究的重點是鑒定出下一代藥物的靶標，即對纖維化反應至關重要的細胞和細胞因子參與者。”他補充道，“在了解了我們必須靶向哪些靶標來阻止纖維化，并通過篩選候選藥物達到這一目的之后，我們仍然必須找到一種盡可能長時間實現藥物局部遞送和釋放的復雜方法。”

在這項新研究中，這些研究人員著手尋找一種將藥物直接裝載到可植入設備中的方法，以避免讓患者服用抑制其整個免疫系統的藥物。

Anderson說，“如果你的體內植入了一種小型設備，那么你不希望全身接觸影響免疫系統的藥物，這就是為什么我們有興趣設計從這種設備本身釋放藥物的方法。”

為了實現這一目標，這些研究人員決定嘗試讓藥物結晶，然后將其整合到這種設備中。這允許藥物分子非常緊密地包裝，從而允許這種釋放藥物的設備小型化。另一個優點是晶體藥物需要很長時間才能溶解，從而實現長期遞送藥物。并非每種藥物都能夠容易結晶，但是這些研究人員發現，他們使用的CSF-1受體抑制劑可以形成晶體，并且他們能夠控制所形成的晶體的大小和形狀，這決定了這種藥物在體內降解所需的時間。

Farah說，“我們發現這種藥物非常緩慢地且受到控制地釋放。我們將晶體藥物放入不同類型的設備中，并發現在晶體藥物的幫助下，我們能夠讓醫療設備得到長時間的保護，從而允許這種設備保持正常運行。”

包埋的胰島細胞

為了測試這種藥物晶體制劑是否能夠提高包埋的胰島細胞的有效性，這些研究人員將藥物晶體整合到0.5毫米直徑的用于包埋這些細胞的海藻酸鹽球體中。當將這些球體移植到糖尿病小鼠的腹部或皮膚下時，這些小鼠在一年多的時間里沒有發生纖維化。在此期間，這些小鼠不需要任何胰島素注射，這是因為胰島細胞能夠像胰腺那樣控制血糖水平。

論文共同作者、麻省理工學院大衛-科赫研究所教授Robert Langer說道，“在過去三年多的時間里，我們的團隊在Nature系列期刊上發表了7篇論文---這是第七篇---來闡明生物相容性的機制。這其中包括對所涉及的關鍵細胞和受體的理解，*植入物的幾何形狀和體內物理位置，如今，在這篇論文中，還包括賦予生物相容性的特定分子。總之，我們希望這些論文能為新一代治療糖尿病和其他疾病的生物醫學植入物打開大門。”

這些研究人員認為，通過改變藥物晶體的結構和組成，應該有可能出比他們在這些實驗中研究的晶體壽命更長的晶體。這類藥物晶體制劑還可能用于阻止其他類型的可植入設備引起的纖維化。在這項研究中，這些研究人員證實可將晶體藥物整合到PDMS中，其中PDMS是一種常用于醫療設備中的聚合物，也可用于包被葡萄糖傳感器和電肌肉刺激設備的組件，這些組件含有塑料和金屬等材料。

Anderson說，“這不僅對我們的胰島細胞療法有用，而且也可能有助于許多不同的設備長期發揮功能。”