人們對(duì)由于基因突變?cè)斐傻鞍踪|(zhì)分子中僅僅一個(gè)氨基酸殘基的變化就引起疾病的情況已有所了解，即所謂“分子病”，如地中海鐮刀狀紅血球貧血癥就是因?yàn)檠t蛋白分子中第六位的*突變成了頡氨酸。現(xiàn)在則發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)分子的氨基酸序列沒(méi)有改變，只是其結(jié)構(gòu)或者說(shuō)構(gòu)象有所改變也能引起疾病，那就是所謂“構(gòu)象病”，或稱(chēng)“折疊病”。

大家都知道的瘋牛病，它是由一種稱(chēng)為Prion的蛋白質(zhì)的感染引起的，這種蛋白質(zhì)也可以感染人而引起神經(jīng)系統(tǒng)疾病。在正常機(jī)體中，Prion是正常神經(jīng)活動(dòng)所需要的蛋白質(zhì)，而致病Prion與正常Prion的一級(jí)結(jié)構(gòu)*相同，只是空間結(jié)構(gòu)不同。這一疾病的研究涉及到許多生物學(xué)的基本問(wèn)題。一級(jí)結(jié)構(gòu)*相同的蛋白質(zhì)為什么會(huì)有不同的空間結(jié)構(gòu)，這與Anfinsen原理是否矛盾？顯然這里有蛋白質(zhì)的能量和穩(wěn)定性問(wèn)題。

從來(lái)認(rèn)為蛋白結(jié)構(gòu)的變化來(lái)自于序列的變化，而序列的變化來(lái)自于基因的變化，生命信息從核酸傳遞到蛋白。而致病Prion的信息已被諾貝爾獎(jiǎng)獲得者普魯辛納證明不是來(lái)自基因的變化，致病蛋白Prion導(dǎo)致正常蛋白Prion轉(zhuǎn)變?yōu)橹虏〉恼郫B狀態(tài)是通過(guò)蛋白分子間的作用而感染！這種相互作用的本質(zhì)和機(jī)制是什么？?jī)H僅改變了折疊狀態(tài)的分子又如何導(dǎo)致嚴(yán)重的疾病？這些問(wèn)題都不能用傳統(tǒng)的概念給予滿(mǎn)意的解釋?zhuān)虼嗽诳茖W(xué)界引起激烈的爭(zhēng)論，有關(guān)研究的強(qiáng)度和競(jìng)爭(zhēng)性也隨之大大增強(qiáng)。

由于蛋白質(zhì)折疊異常而造成分子聚集甚至沉淀或不能正常轉(zhuǎn)運(yùn)到位所引起的疾病還有老年性癡呆癥、囊性纖維病變、家族性高*癥、家族性淀粉樣蛋白癥、某些腫瘤、白內(nèi)障等等。由于分子伴侶在蛋白質(zhì)折疊中至關(guān)重要的作用，分子伴侶本身的突變顯然會(huì)引起蛋白質(zhì)折疊異常而引起折疊病。隨著蛋白質(zhì)折疊研究的深入，人們會(huì)發(fā)現(xiàn)更多疾病的真正病因和更針對(duì)性的治療方法，設(shè)計(jì)更有效的藥物。現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)有些小分子可以穿越細(xì)胞作為配體與突變蛋白結(jié)合，從而使原已失去作戰(zhàn)能力的突變蛋白逃逸“蛋白質(zhì)質(zhì)量控制系統(tǒng)”而“帶傷作戰(zhàn)”。這種小分子被稱(chēng)為“藥物分子伴侶”，有希望成為治療“折疊病”的新藥。 新生肽的折疊問(wèn)題或蛋白質(zhì)折疊問(wèn)題不僅具有重大的科學(xué)意義，除了上面提到的在醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用價(jià)值外，在生物工程上具有極大的應(yīng)用價(jià)值。基因工程和蛋白工程已經(jīng)逐漸發(fā)展成為產(chǎn)值以數(shù)十億美元計(jì)的大產(chǎn)業(yè)，進(jìn)入21世紀(jì)后，還將會(huì)有更大的發(fā)展。但是當(dāng)前經(jīng)常遇到的困難，是在簡(jiǎn)單的微生物細(xì)胞內(nèi)引入異體DNA后所合成的多肽鏈往往不能正確折疊成為有生物活性的蛋白質(zhì)而形成不溶解的包含體或被降解。這一“瓶頸”問(wèn)題的*解決有待于對(duì)新生肽鏈折疊更多的認(rèn)識(shí)。