胰島素是機體調節血糖吸收、促進合成代謝(anabolic metabolism)關鍵的激素，可以促進糖原、脂肪、蛋白質合成。糖原和脂肪可被用于能量貯存；糖原是先被機體利用的能量儲備：比如在運動時，肌肉糖原可以作為快速的能量來源，供肌肉細胞產生ATP；而肝臟中糖原負責在饑餓或能量缺乏時補充血糖，使之維持穩定濃度。但是糖原代謝里一個長期懸而未決的問題，胰島素是如何激活糖原合成的？甚至在新版（第七版）的Lehninger生化教科書中，也只是指出需要一個“insulin-sensitive protein kinase”，但不知其身份。雖然胰島素-AKT可以通過抑制激酶GSK3、降低糖原合成酶GS磷酸化來促進糖原合成，但是這條調節通路的作用非常有限，因為GSK3的磷酸化位點突變后不影響糖原合成。并且，GSK3調控糖原合成是通過雙抑制作用而起作用，目前我們的認識里還缺乏一種主動糖原合成調控的機制。雖然已知胰島素還通過激活磷酸酶PP1，進而調節多個關鍵糖原代謝酶，然而由于對phosphatase調節研究的困難，領域內只能猜測卻難以發現這個調節PP1磷酸酶的“insulin-sensitive protein kinase”。
PP1(protein phosphatase1)對糖代謝具有重要作用，參與調節多個糖原代謝酶活性，包括GS、GP和GPK。PP1全酶由一個催化亞基(PP1c)和一個調節亞基(PPP1R)組成。已知PPP1R3家族作為特殊的一類調節亞基可以把PP1靶向到糖原代謝過程，該家族包括7個成員，PPP1R3a-g。盡管一些研究表明PPP1R3成員參與調節肝臟糖原合成和積累，但是具體的機制究竟是如何呢?
針對這個問題，李蓬團隊首先通過生物信息學分析磷酸化蛋白組數據庫數據，找到了10個候選蛋白，可能是AKT新的磷酸化底物，同時也參與調節糖脂代謝。隨后通過生化實驗鑒定出PPP1R3g是AKT一個新的直接底物，同時結合質譜分析發現S79是PPP1R3g的AKT磷酸化位點。其后，課題組發現在胰島素刺激下PPP1R3g可以直接被AKT磷酸化，更重要的是發現生理和病理條件下的胰島素信號與PPP1R3g磷酸化水平密切相關。更進一步地，課題組發現在胰島素刺激下，PPP1R3g介導糖原合成是不依賴于經典的GSK3途徑的。接下來，課題組通過敲除和過表達系統在體研究了PPP1R3g磷酸化的生理功能，發現PPP1R3g磷酸化可以加快葡萄糖清除和提高胰島素敏感性。在機制上，課題組發現PPP1R3g磷酸化可以提升與p-GS的結合，進而加快PP1c對GS的去磷酸化。同時發現了PPP1R3b可作為PPP1R3g的下游，通過結合從PPP1R3g上解離下來的去磷酸化GS，刺激糖原的合成，從而實現對胰島素信號的傳遞。
圖1. 胰島素-AKT調控PPP1R3G磷酸化促進糖原合成的新機制
本研究回答了本領域近30年一直未回答的問題，為新版的生物化學書籍完善提供重要的一筆（圖2）。
圖2. 經典生化教科書中可修改的一筆。左圖為Lehninger Principles of Biochemistry(7th Edition)中提出的位置激酶，右圖則是該研究提供的改寫
該論文中，糖原合成酶和糖原磷酸化酶活性的研究均采用放射性方法，利用放射性標記的葡萄糖作為底物，通過檢測放射性活度來計算酶的活性。珀金埃爾默提供了從試劑、耗材到檢測儀器的完整解決方案，助力中國科學家取得更大成就。
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